ACNE, TERAPIA GENERALE

A. Mastrolorenzo, L. Tiradritti, A.L. Rapaccini, L.Brandini, G.Zuccati
Istituto di Clinica Dermosifilopatica Universita' degli Studi di Firenze

L'acne e' una dermatosi infiammatoria del follicolo pilosebaceo estremamente polimorfa, diversa quindi da soggetto a soggetto, anche nello stesso soggetto tra una poussee' e I'altraW. Non solo, ma la possibilita1 di nuove forme di acne, chimiche, fisiche e cosmetiche riconosce alia malattia una importanza che finora sembrava determinata solo dal "senso dl inferiorita' sociale ed estetica* di quest! pazienti.
Con i farmaci attualmente a disposizione si ottengono risultati soddisfacenti nel 90% del pazienti, ma solo se le terapie sono utilizzate in modo selettivo.
Per una corretta comprensione degli schemi terapeutici da adottare vi parleremo delle nostre esperienze e cercheremo di rimuovere vecchi luoghi comuni riferiti ad abitudini alimentari o sessuali che tuttora creano confusione sia nei pazienti che nella classe medica.
E1 necessario richiamare quindi i quattro principi fondamentali che regolano la terapia deH'acne®:
1. correggere I'ipercheratosi dell'infundibolo
2. diminuire I'attivita' delle ghiandole sebacee
3. diminuire la colonizzazione batterica follicolare e la produzione di
sostanze infiammatorie extracellular!
4. avere un efficace effetto antiinfiammatorio.
I numerosi farmaci impiegati per via sistemica appartengono a categorie diverse per caratteristiche chimiche, farmacologiche e meccanismo d'azione, ed ognuno di essi agisce piu1 o meno efficacemente su almeno uno del fattori patogenetici dell'acne. Tra i grand! "gruppi terapeutici dell'acne" riconosciamo una terapia antibiotica, una terapia ormonale, una terapia con retinoidi, ed altre terapie sistemiche. La terapia antibiotica sistemica rappresenta senz'altro il gruppo piu1 importante, e folto e' il numero degli antibiotic! che hanno trovato impiego nella cura dell'acne (v. tab. 1)(2-3). Se inizialmente il loro impiego e' stato casuale, consolidate e scientificamente giustificato e' I'impiego attuale, per i loro ben noti effetti. Sono chemioterapici e antibiotic! che inibiscono in vivo la crescita e il metabolismo del propionibacterium acnes (p.a.) responsabile dell'idrolisi del trigliceridi del sebo in acidi grass! liberi che costituiscono probabilmente i piu' importanti fattori flogogeni del sebo. II p.a. a differenza degli altri germi che costituiscono la flora follicolare (p. ovale, stafilococchi e micrococchi) e' molto sensibile ad alcuni antibiotic! a largo spettro'4) e fra quest! i piu' attivi sono quell! che si accumulano e si concentrano nel follicolo esercitando un effetto ritardo®. Penicilline e sulfamidici, non vengono concetrati nel sebo e non si dimostrano quindi efficaci in vivo®.

TERAPIA ANTIBIOTICA SISTEMICA

ANTIBIOTICI:
- TETRACICLINE
- tetraciclina
- demeclociclina
- minociclina
- MACROLIDI
- eritromicina
- iosamicina
-LINCOSANIDI
- clindamicina

CHEMIOTERAPICI SULFAMIDICI:
- cotrimossazolo

Alcuni di quest! antibiotic! (tetracicline, macrolidi, lincosanidi) hanno anche un effetto antiinfiammatorio diretto in quanto si sono dimostrati capaci di inibire in vitro la chemiotassi dei LPMN(7>8), di inibire la produzione di fattori chemiotattici da parte del p.a. (9) e di inibire I'attivazione del complemento per via alternativa(1°). Inibiscono inoltre la formazione dell'ipercheratosi dell'infundibulo delle ghiandole sebacee(11) e la fagocitosi del p.a.
Contrariamente a quanto si crede non hanno tutte queste caratteristiche le penicilline e i sulfamidici.
Le controversie in realta' sull'effetto predominante degli antibiotic! non mancano. Infatti secondo alcuni AutorK14'15), visto che I'eritromicina non agisce sulle lipasi batteriche ma determina ugualmente il miglioramento clinico dell'acne si pensa oggi che I'efficacia degli antibiotic! non dipenda dall'inibizione di quest! esoenzimi ma dall'inibizione delta crescita batterica e dall'inibizione della chemiotassi neutrofila.
Quest'ultimo effetto, anche secondo le nostre esperienze, potrebbe essere il piu1 importante meccanismo d'azione degli antibiotic! utili nell'acne.
La antibiotico terapia sistemica trova elettiva indicazione in tutte le forme di acne volgare di grado moderate e grave, nelle forme semplicemente papulose o pustolose, nelle forme papulo-pustolose e nelie forme nodulo-cistiche. Le forme di grado lieve non trovano generalmente indicazione alia t.a. sistemica ma fanno eccezione tra queste quelle forme che contrariamente alia esiguita' delle lesion! infiammatorie sviluppano inaspettatamente segni di cicatrizzazione^16).
Veramente rare sono le segnalazioni (17) in letteratura degli insuccessi dell'antibiotico terapia sistemica probabilmente dovute a vari fattori che ne possono modulare la risposta^11).
Fra quest! I'eta': i maschi di 16-17 anni e le fernmine di 14-15 anni rispondono meno bene dei pazienti di eta1 maggiore; il sesso: i maschi rispondono meno bene delle donne; la gravita' dell'acne: I'acne grave risponde meno bene: la sede dell'acne: il trattamento dell'acne del tronco e' meno efficace; la seborrea: i soggetti con alta produzione di sebo reagiscono meno bene; la dose dei farmaci: gli alt! dosaggi danno una migliore risposta clinica e riducono la frequenza delle recidive.
A tal proposito vale come regola generate che gli antibiotic! ove sia necessario adoperarli devono essere somministrati ad alto dosaggio anche per period! prolungati 6 mesi ed oltre(11).
Le complicanze dell'antibiotico terapia sistemica sono rare, nel 10% dei casi dopo un anno di terapia sistemica si possono osservare alcuni effetti collateral!:
la candidosi vaginale e' la complicanza piu' comune^, la follicolite da gram - e' senz'altro la meno frequente ma la piu1 grave^18).
Le tetracicline hanno rappresentato per circa 30 anni e sono ancora oggi I'antibiotico di prima scelta nella terapia dell'acne. La massima parte dei pazienti e1 sensibile alle tetracicline e il p. acnes non presenta resistenza nei confront! di quest! antibiotici(16).
Fra queste ricordiamo: la tetraciclina: il dosaggio, comunemente usato e' di 750-1000 mg die in tre quattro somministrazioni giornaliere per un periodo di 2-3 mesi. Dopo tale periodo la buona risposta terapeutica puo' far ridurre il dosaggio a 250 mg die ma in alcuni casi specific! devono essere protratti i dosaggi piu' alti<11). Ricordiamo infatti che iniziare con le tetracicline per os al dosaggio di 250 mg die non ha alcun effetto sulla riduzione delta conta batteries del p.a. anche dopo 4-8 sett, di terapia(11). Un grammo pro die di tetraciclina e' invece sufficente per ottenere la inibizione della sintesi degli FFA al 50% dopo solo due mesi di trattamento<11'19).
Nell'acne cistica grave sono state impiegate dosi fino a 3,5 gr/die di tetraciclina con buoni risultati(2>;
la demeclociclina viene usata al dosaggio di 300-600 mg/die, attualmente e1 stata accantonata per le frequent! reazioni di fototossicita1'2);
la doxiciclina viene impiegata alia dose di 100 mg/die per circa tre mesK21). Ha trovato impiego con uguale successo alia dose di 100 mg/die per le prime due settimane e successivamente di 100 mg a giorni alterni per 4 settimane^22);
la minociclina al pah della doxiciclina viene consigliata nei casi non responsivi allla tetraciclina anche se oggi trova piu' largo impiego proprio per gli ottimi risultatK23). Viene comunemente impiegata a basso dosaggio: 150 mg/die per almeno 6 settimane; oppure 100 mg/die per 2-3 mesit24). La posologia di 100 mg x 2/die non si e' dimostrata significativamente migliore di 50mg x 2/die<11). II trattamento con minociclina riduce le lesioni acneiche nel 60% dei casi dopo sei settimane di trattamento(24). Ricordiamo che le tetracicline in genere devono essere assunte a stomaco vuoto circa un'ora, un'ora e mezzo prima del pasto peraltro privo di latticini ed evitando I'assunzione di farmaci contenenti Fe, Ca, Mn, Al, Zn. La minociclina ha un assorbimento maggiore<16). L'uso delle tetracicline e' opportunamente sconsigliato nei bambini al di sotto dei 12 anni di eta' perche' possono legare il Ca e provocare calcificazione dei denti decidui e delle ossa, legarsi alia dentina e provocare alterazioni di colore dei denti, e nelle donne in aravidanza per possibili effetti teratogenit25).
I macrolidi rappresentano la seconda alternativa alle tetracicline rispetto alle quali hanno il vantaggio di poter essere somministrati durante la gravidanza perche' attraversano scarsamente la placenta. E' da evitare la somministrazione di eritromicina estolato per una maggiore tossicita' epatica. Sono meno tollerati dall'organismo, ma possono essere assunti con i pasti(25>.
L'eritromicina viene impiegata al dosaggio di 500-1000 mg/die per almeno 4-6 settimane(22). Dopo un mese di trattamento la quantita1 di FFA del sebo e' ridotta del 25-50% e si osserva una riduzione delle lesion! in oltre l'80% del casi.
L'efficacia terapeutica dell'eritromicina puo' essere considerata sovrapponibile a quella delle tetracicline*11). Tra i macrolidi della seconda generazione la josamicina possiede numerose caratteristiche che la propongono come valida e sicura alternativa alle tetracicline. E stata impiegata al dosaggio di 2g/die per 10 giorni e successivamente 500 mg/die per .50 giorni. Vengono riferiti<26) ottimi risultati nel 70% dei casi, specialmente nei soggetti che non avevano ricevuto altre terapie antibiotiche.
La clindamicina e' stata usata in passato come antibiotico di alternativa in quei casi di acne resistente alle tetracicline*2). Veniva utilizzata alia dose di 150 mg/die per 3 mesi; attualmente non trova impiego per il rischio di gravi forme di colite pseudomembranosa(27).
II cotrimossazolo ha rappresentato nel passato la prima alternativa alle tetracicline, con buon successo <3>.
Accantonato per la comparsa nel 30% dei casi di resistenza del p.a. e per le non poco frequent! reazioni allergiche(28).
Per quanto riguarda la terapia ormonale. questa trova il suo razionale impiego nella capacita' che hanno alcuni farmaci di inibire gli effetti di stimoli sulla produzione di sebo da parte degli androgeni<29). In passato alcuni casi gravi di acne venivano trattati con estrogen!. Questa forma di trattamento e' stata abbandonata a casua delle alte dosi da somministrare con il rischio di indurre femminilizzazione nell'uomo e disturb! mestruali nella donna'30). Attualmente la terapia ormonale si awale di Estroprogestinici (EP). Antiandrogeni e altri farmaci. Solo gli EP oral! normodosati, contenenti 50 microgrammi di etinilestradiolo (e 0,25 mg di D-Norgestrolo) (oppure 50 microgrammi di mestranolo e 1 mg di noretrindone) si sono dimostrati particolarmente efficaci nel ridurre la produzione di sebo inibendo la sintesi del recettore del diidrotestosterone (DHT)(31). Anche gli EP oral! microdosati (30 microgrammi di etinilestradiolo e medrossiprogesterone acetato) rappresentano per buona parte delle pazienti acneiche una prescrizione adeguata ma non di rado permettono una funzionalita' ovarica residua e alcuni pazienti possono lamentare un peggioramento dell'acne*31). Per un significativo miglioramento si richiedono dalle 12 alle 16 settimane*2).
Nelle pazienti affette da acne grave, da forme protratte, poco responsive o addirittura refrattarie alle terapie convenzionali specie se sussistono "segni di iperandrogenismo", dopo opportune bilancio ormonale si puo1 prendere in considerazione I'uso degli anti-androgeni<31). In particolare si consiglia I'uso di una associazione di 2 mg di ciproterone acetato. un derivato del 17-OH-progesterone dotato di un'alta attivita' progestinica, di una pronunciata attivita1 anti-androgenica e probabilmente di una lieve attivita1 corticoide, e di 35 microgrammi di etinilestradiolo(3). Questa terapia va protratta secondo alcuni AutorK30'31) per 24 mesi. Nella maggior parte dei casi si nota un netto miglioramento dopo pochi mesi.
Fra gli altri farmaci ricordiamo lo spironolattone ,un diuretico antagonista dell'aldosterone, che compete a livello cutaneo con il DHT per il legame con i recettori citoplasmatici e sembra inibire anche I'attivita' della 5 alfa reduttasi. E' stato attualmente accantonato per il frequente rischio di effetti collateral!*32).
I corticosteroidi ad alte dosi per via sistemica sono stati impiegati nel trattamento di gravi forme di acne (acne nodulo-cistica e acne fulminas) con lo scopo di ottenere una forte riduzione dei livelli plasmatici degli androgeni e per dominare le lesioni infiammatorie acute. A causa dei loro effetti collateral! quest! farmaci vengono usati solo per period! limitat! di tempo*3'33).
Riflessioni particolari meritano i retinoidi. il cui awento ha cmpletamente rivoluzionato il trattamento delle forme gravi di acne. I retinoidi rappresentano una serie di compost! chimici che comprende la forma naturale e gli analoghi di sintesi della vitamina A o retinolo. La prima generazione di retinoidi ottenuti in seguito a manipolazioni della molecola base e' costituita da eteri ed ester! del retinolo, esteri ed amid! dell'acido retinoico, aldeidi, derivati della retinilamina e da numerose variazioni della catena laterale. Di questa classe di retinoidi fanno parte I'etretinato (Ro-10-9359) e I'acido 13-cis-retinoico o isotretinoina (Ro-4-3780) steroisomero dell'acido retinoico*34).
L'etretinato e' stato impiegato nel trattamento dell'acne nodulo-cistica alia dose di 1 mg/Kg/die per 8 settimane, con una significativa riduzione del numero delle lesioni superficial! e non infiammate, ma non delle lesioni cistiche. Allo stato attuale delle conoscenze possiamo affermare che I'etretinato e1 chiaramente meno efficace dell'isostretinoina. L'etretinato e II suo metabolita non hanno alcuna azione sul rilascio degli enzimi lisosomiali del neutrofili al contrario dell'isotetrinoina, e questo puo' spiegare I'assenza di effetti significativi suite lesioni infiammatet35-36). L'etretinato e' teratogeno ed una gravidanza deve essere evitata entro due anni dal termine del trattamento(25>.
L'isotretinoina sembra superiore a qualsiasi trattamento convenzionale e anche allo stesso etretinato grazie alia sinergia di piu' effetti terapeutici, sebo-soppressore innanzitutto, ma anche anti-infiammatorio e cheratoregolatore per una aumentata comedolisi e per una diminuita neoformazione di comedonK31). E un potente inibitore della secrezione degli enzimi lisosomiali dei neutrofili, inibisce I'attivita' della 5-lipoossigenasi e riduce la chemiotassi dei neutrofili.
Aumenta il numero delle cellule T-helper e dei linfociti B(36'37). Le indicazioni elettive dell'isotretinoina sono le forme acneiche severe e conglobate le forme infiammatorie evolutive dell'adolescente, nonche1 i casi che non rispondono sufficientemente ai trattamenti classic! condotti per 3-4 mesi, nei pazienti che hanno avuto una recidiva rapida dopo I'interruzione della terapia orale, e nelle forme intrattabili di follicolite da Gram negativK31). E stata adoperata a dosaggi variabili da 0,1-2 mg/Kg/die e da tutti gli studi effettuati per confrontare I'effetto clinico ai vari dosaggi risulta che la dose ottimale effetto clinico/effetto collaterale/recidiva era quella di 0,5 mg/Kg/die^31'38). Per I'acne del viso viene comunque suggerita una posologia media di 0,5 mg/Kg/die e di 1 mg/Kg/die per I'acne del viso e del dorso (38). La durata del trattamento e' di 4 mesi per le forme di media gravita', piu' protratta, riducendo la posologia dopo il sesto mese per forme piu1 gravi(31>.
Dopo la sospensione del trattamento la velocita' di secrezione sebacea aumenta progressivamente nel tempo. I pazienti che assumono 1 mg/Kg/die mostrano i migliori risultati clinici a lungo termine. A quattro anni dalla sospensione della terapia il 73% dei pazienti non necessita di ulteriori trattamenti*39). Molteplici sono gli effetti collateral!, la maggior parte dei quali sono muco-cutanei. Tutti gli effetti collateral! sono dose-dipendenti. Tra i vari test di laboratorio i paramentri piu' frequentemente alterati sono quelli di funzionalita' epatica per cui si raccomandano monitoraggi mensili durante il trattamento(4°). E' ben noto che I'isotretinoina e' teratogena ed una gravidanza deve essere accuratamente evitata con una concentrazione efficace fino a due mesi dalla sospensione del farmaco'25).
Altri farmaci prima dell'awento del retinoidi sono stati impiegati, ma attualmente ricevono scarsa considerazione. Lo Zn (200-600 mg/die) avrebbe un effetto anti-infiammatorio, la clofamizina (200 mg x 3/die) e il dapsone (100-300 mg/die per 6 mesi) sono stati impiegati nell'acne fulminansP-41).
In conclusione vogliamo ricordare che la condotta terapeutica nell'acne deve essere correlata alia gravita' del quadro clinico non potendo qualsiasi terapia prescindere da un'accurata diagnosi. La antibiotico terapia generate deve ben combinarsi con un adeguato trattamento locale. L'idea di una dipendenza dell'acne da abitudini alimentari (cioccolata, cibi piccanti) e' attualmente sottoposta a severa revisione, tale opinione purtroppo, viene spesso sostenuta solo dalle riviste e dalle pubblicazioni "non scientifiche*. Appare assolutamente determinante spiegare al giovane acneico che si tratta di una malattia a risoluzione favorevole e che pertanto andrebberb evitati i "terapeuti improwisati".